1942年8月7日，以美国海军陆战队为主的盟军，登陆所罗门群岛的瓜达尔卡纳尔岛、图拉吉岛及佛罗里达群岛，展开反攻。
日军派出主力舰队增援，与美澳海军在所罗门海域发生海战。在8月8日至9日深夜的混战中，美军败给了日军舰队的炮战。在8月24日的第3次航母大战中，美军击沉了日军1艘轻型航空母舰，日军损失了75架飞机、61名飞行员。美军1艘航空母舰受损，损失25架飞机、7名飞行员。
日军被迫推迟了向瓜达尔卡纳尔岛的增援和反攻行动。美军企业号航母受损，很快前往珍珠港维修，并于1942年10月15日修复，参加了与日军航母的第4次航母对战，圣克鲁斯群岛海战（Battle of the Santa Cruz Islands） 。
日本海军倾巢出动
日军不肯放弃所罗门群岛，组成了4 艘航母的庞大舰队，再度开进所罗门海域，又一次寻求与美军航母决战。
日本集结了航空母舰翔鹤号、瑞鹤号、飞鹰号、隼鹰号，还有轻型航母瑞凤号，护航舰队包括4艘战列舰、8艘重巡洋舰、2艘轻巡洋舰、22艘驱逐舰，舰载机总计199架。但飞鹰号航母意外失火，不得不返回基地修理，日军舰队实际参战3艘航母和1艘轻航母，舰载机也有所减少。
美军同样决心取得反攻的胜利。企业号航母经过维修后，还接收了新的飞行联队，返回了南太平洋，10月24日，与大黄蜂号航母会合，准备与日军航母再战。美军集结了2艘航空母舰、1艘战列舰、3艘重巡洋舰、3艘轻巡洋舰、14艘驱逐舰，舰载机总计136架。
10月25日，美军侦察机发现了日本航母，但距离657公里，超出了舰载机的航程。美军航母以最高速度向日军航母靠近，并出动23架飞机发起攻击。日军舰队了解到被美军飞机发现，但却不掌握美军航母的位置，于是加速驶离，美军飞机没能找到日本航母。
双方航母第4次大战
10月26日一早，双方都发现了对方的航母，迅速出动舰载机发起攻击。
日军第1波出动了64架飞机，包括21架俯冲轰炸机、20架鱼雷轰炸机、21架零式战斗机和2架指挥机。
第2波，日军翔鹤号出动了19架俯冲轰炸机和8架零式战斗机，瑞鹤号航母也出动了16架鱼雷轰炸机。日军先后出动了110架飞机，前往攻击美国航空母舰。
2架美军侦察机发现日军轻航母瑞凤号后，率先发起攻击，2架侦察机的炸弹竟然命中，造成了日军轻航母瑞凤号严重破坏，飞机无法降落。
美军舰载机比日军晚出动20分钟，第1组包括15架俯冲轰炸机、6架鱼雷轰炸机、8架F4F野猫式战斗机；第2组包括3架俯冲轰炸机、7架鱼雷轰炸机、8架F4F野猫式战斗机；第3 组包括9架俯冲轰炸机、8架鱼雷轰炸机、7架F4F野猫式战斗机。
舰载机发起攻击
美军飞机首先找到了日军航母翔鹤号，第1组命中了3至6枚炸弹，严重破坏了飞行甲板和舰体内部，美军飞机随后还攻击了日军的巡洋舰和驱逐舰。
美军第2、3组飞机没有找到日军航母，改为攻击日军其它军舰，迫使至少1艘巡洋舰退出了战场。
美军航母舰队侦测到日军飞机来袭，出动战斗机拦截，由于通信问题和指挥错误，仅击落了数架日军俯冲轰炸机，大多数日军飞机都顺利发起攻击。
美军大黄蜂号航母至少被命中3枚炸弹，造成严重损坏。美军防空炮火击中的1架日军俯冲轰炸机，坠毁在大黄蜂号航母的烟囱内。大黄蜂号还被2枚鱼雷击中，破坏了引擎。 1架日军俯冲轰炸机自杀式攻击，引起大黄蜂号航空燃油仓火灾。
在对大黄蜂号的首次攻击中，26架日军飞机被击落。
美军控制了大黄蜂号的火灾，并试图将大黄蜂号拖离战场，但更多的日本飞机来袭。
日军扩大战果
美军大黄蜂号无法作战，返回的舰载机不得不降落在企业号航母上，甲板已经爆满，雷达发现日本飞机再次来袭。企业号航母只能停止降落作业，其余飞机只得迫降海上，由驱逐舰回收飞行员。
第二波日本飞机直接攻击美军企业号航母，美军战斗机仍然未能成功拦截，仅击落了2架日本飞机。企业号及护航舰艇猛烈开火，形成一道防空火力网，但日军轰炸机仍然成功命中2枚551磅（250公斤）炸弹，另有1枚在附近海面爆炸，企业号无法作业。
日军进攻的19架轰炸机中，有12架被击落。
之后，16架日军鱼雷轰炸机来袭，继续攻击企业号。美军战斗机拦截击落3架、击伤4架日本飞机。日军的鱼雷无一命中，发动攻击的16架鱼雷轰炸机中有9架被击落。
企业号扑灭船上大部分火灾后，又开始降落飞机。又一波日本飞机来袭，未能命中企业号，但造成另外2艘护航战舰中度破坏。日军进攻的17架俯冲轰炸机中，有12架中弹坠落。
大黄蜂号失去了战力，企业号也严重损毁，美军认为日军还有航母完好无损，于是下令撤退。企业号航母收回73架轰炸机中的57架，其余美军飞机在海面迫降，由护航舰艇回收飞行员。
日军继续攻击
日军航母瑞鹤号、隼鹰号收回了少数返航的飞机，并再次出击。隼鹰号出动7架鱼雷轰炸机、8架零式战斗机，瑞鹤号出动了7架鱼雷轰炸机、2架俯冲轰炸机和5架零式战斗机。之后，隼鹰号再出动4架轰炸机和6架零式战斗机。
美军大黄蜂号航母正在被拖离战场，日军飞机再次攻击，一枚鱼雷击中了大黄蜂号，破坏了正在维修中的电力系统，造成严重入水和船体倾斜，大黄蜂号被迫弃船。日军的后续攻击再次命中大黄蜂号。
最后，美军大部分军舰撤离，仅留下2艘驱逐舰负责击沉大黄蜂号，之后也离开，留下陷入火海的大黄蜂号。第二天凌晨，日军战舰赶到后，彻底击沉了大黄蜂号。
日军舰队同样受到损伤，还出现了燃料问题，于是放弃追击美军舰队，也自行撤退。
战损比较
第4次航母对战中，美军损失了1艘航空母舰大黄蜂号，1艘航空母舰受损，1艘驱逐舰沉没，1艘驱逐舰严重受损，1艘战列舰和1艘轻巡洋舰轻微受损，损失81架飞机、39名飞行员，另有266人阵亡。
日军1艘航空母舰和1艘重巡洋舰严重损坏，1艘轻航母受损，1艘驱逐舰轻微损坏，损失99架飞机、148名飞行人员，另有300–400人阵亡。
大黄蜂号航母沉没，是美军最大的损失，此战应属美军战败。
日军损失了更多飞机和有经验的飞行员，无法及时补充，实际损失更大。
产生的影响
美军仅剩1艘受损的航空母舰，但企业号再次经过临时修理，两个星期后又返回所罗门群岛海域，参加了瓜达尔卡纳尔海战，在这场决定性的海战中发挥了重要作用。企业号航母堪称美军的至宝和幸运星。
日军的轻航母瑞凤号受损维修，直到1943年1月才返回战场；翔鹤号航母也一直维修，1943年7月还未能重返战场。
日军此战失去了148名飞行员，之前在珊瑚海战中损失了90人，中途岛海战损失了110人，东所罗门海战损失了61人。曾参加珍珠港空袭的765名日本飞行员中，至少有409人阵亡。瑞鹤号和飞鹰号航母虽然没有损坏，但缺乏训练有素的飞行员，战力锐减。
在第4次航母对战中，日本取得了战术上的胜利，但却是战略上的失败。日本海军再难抵挡美军的反攻。
日军在整体战略上，实际已经陷入失败。从1941年12月7日袭击珍珠港开始，日本的军事扩张仅维持了11个月，就开始走向不断的失败，这是军事扩张者根本想不到的。
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